阿维菌素催化选择加氢合成伊维菌素研究

伊维菌素作为广谱杀虫剂,目前被广泛用于人体、动物和植物的杀虫剂、驱螨剂等。它由阿维菌素选择加氢得到。阿维菌素是一组由十六员环内脂与一个二糖所生成的苷,分子内有五个碳碳双键[1](图1)。

其中碳22、23双键的选择加氢可得到伊维菌素[2～4]。人们一直采用烃溶性Wilkinson催化剂[5～7],在均相体系中催化加氢得到伊维菌素。由于这类催化剂采用贵金属Rh,且催化剂和底物之比高达1∶10(质量比),催化反应后催化剂的循环回收很难,使反应成本高昂[2～8]。同时,产品中重金属污染很难清除。水-有机两相催化体系是近年发展起来的新体系[9],催化剂溶于水相,产物溶于有机相,反应时通过搅拌,让两相充分接触反应,反应完后静置分层,含催化剂的水层循环使用,有机层用于分离产物,解决了均相体系中催化剂和产物分离难的问题。而阿维菌素在两相体系中的选择加氢国外只有一篇专利报道[10],其反应是在[Rh(COD)Cl]₂和TPPMS(单磺化三苯基膦钠盐)组成的原位反应催化体系中进行。由于TPPMS有更好的烃溶性,致使Rh仍然有较大的流失,仍然不能很好地解决重金属对产物的污染,而本文采用水溶性好得多的TPPDS做配体,考察其加氢性能,以期实现催化剂的更好循环。

1实验部分

1.1仪器和试剂

日本岛津LC-10A高压液相色谱仪,带SPD-10AVP可变波长紫外,可见吸收检测器。阿

维菌素,伊维菌素(四川抗菌素研究所提供),甲苯(重庆北碚精细化工厂),乙醇(成都长联化工试剂有限公司),RhCl₃·3H₂O(昆明贵金属研究所),以上均为AR级试剂。TPPDS为自制。

1.2实验操作

称取150mg的阿维菌素于60mL的高压釜中,放入一定量的RhCl₃·3H₂O和TPPDS,以甲苯、水和乙醇的混合溶液作溶剂,充氢气于一定压力,加热搅拌,反应完成后,取出,静置分层。产品用HPLC进行分析,反应产物组成用已知样品通过内标法确定,分析柱为C₁₈柱,流动相为甲醇水溶液,其比例为90/10。

2结果与讨论

2.1反应条件对阿维菌素选择加氢的影响

2.1.1温度对反应的影响　　从表1可以看出,在80℃时,伊维菌素的转化率达到68.7%,在90℃时,反应的转化率为55.4%,比80℃时还低,主要原因是由于温度升高氢气在溶剂中的溶解度下降,造成加氢的活性降低。而反应的选择性随温度升高而下降,这是由于C₂₂=C₂₃双键的空间位阻最小,发生加氢相对容易,当温度升高,分子能量加大,位阻上的差异相对缩小,使选择性下降。由X-射线衍射对阿维菌素晶体结构分析[11]可知,C₃=C₄双键位于一个椅式结构的6员环内,双键空间位阻相对较小,伊维菌素进一步加氢主要应发生在C₃=C₄双键上(见图1)。而其余三个双键则位于一个刚性结构的16员环内脂,加氢所需分子能量更高。

2.1.2时间对反应的影响　　时间对反应的影响结果列于表2。和均相反应比,该反应体系的反应温度和压力较高,导致生成的产物伊维菌素可以被进一步加氢成其他物质,在反应初期,阿维菌素加氢成伊维菌素是主要反应,生成产物的选择性相对较高,当反应进行到一定程度后,伊维菌素的浓度增加,其进一步加氢速度加快,因而随反应时间的延长,选择性下降。

2.1.3压力对反应的影响　　由于釜内氢气的压力增加会增大氢气在液相反应物中的溶解度,因此我们考察了不同氢气压力对加氢反应生成伊维菌素的转化率和选择性的影响。表3的结果表明,在试验条件范围内,随着氢气压力的增加,转化率逐渐增大,当压力为4.0MPa时,其转化率达到最大值85.9%。压力为1.0MPa时,选择性有最大值。随着氢气压力增加,使该反应进一步加氢的速度也增加,选择性有所下降。

2.1.4膦和铑的比例对反应的影响　　由表4可以看出,在膦和铑的浓度比为4∶1和5∶1之间时,转化率较高。根据烃溶性wilkinson催化剂RhCl(PPh₃)₃在均相体系中催化加氢反应机理[12,13]可知,RhCl₃·3H₂O和TPPDS发生原位反应[14]。
RhCl₃+4TPPDS+H₂O→Rh(TPPDS)₃+OTPPDS+2HCl(1)
RhCl(TPPDS)₃+H₂＝HRh(TPPDS)₃+HCl(2)

催化剂RhCl(TPPDS)₃生成后,需在氢气的条件下,催化剂RhCl(TPPDS)₃脱下一分子HCl,生成活泼的催化剂前体HRh(TPPDS)₃(反应方程2),HRh(TPPDS)₃在解离出一个TPPDS形成配位空位,参与催化循环(反应方程3)。因此,膦与铑的使用比例太高对反应方程3中具有配位空位的活性中间体不利,因而抑制了加氢活性,如果膦与铑的使用比例太低在生成催化剂活性前体(反应方程1)中有部分膦配体被Rh( )氧化,导致在催化循环中膦不足,不利于加氢反应发生。

2.1.5三乙胺浓度对于反应的影响　　由反应方程式(2)、(3)可知,由于HCl的生成,抑制了催化剂RhCl(TPPDS)₃进一步在氢气条件下转化为活泼的催化前体HRh(TPPDS)₃,加入三乙胺后,HCl被三乙胺中和则促进了反应向方程式右边进行,有利于催化活性物种的生成。从表5中可知加入三乙胺表5三乙胺浓度对反应的影响使催化剂的活性有一定的提高,当加入的三乙胺的量与RhCl₃·3H₂O的摩尔比大于1∶3时,三乙胺的量对反应结果的影响不大。

2.16不同表面活性剂对反应的影响　　在两相催化体系中,底物和催化剂在两相界面能否充分接触对加氢反应有显著的影响,添加表面活性剂可促进两相的接触,从而增大反应的速度。由于催化剂配体中Na⁺在水中解离,使催化剂带负电荷,采用阳离子表现活性剂,当达到一定浓度时,表面活性剂形成胶束,阳离子胶束有利于催化剂负离子在两相界面的富集[15,16],更有利于催化剂和底物的接触,从而加快反应速度。几种不同的阳离子表面活性剂对

反应的影响结果见表6。

从表6中可知,在相同的反应条件下,上述阳离子表面活性剂的反应活性不同是与其分子结构有关。对于具有相同链长的阳离子表面活性剂CPB和CTAB,其选择加氢的反应活性随着表面活性剂中阳离子头的增大而增大。这是由于阳离子头越大,更有利于大分子的底物进入胶束与吸附在阳离子头上的催化剂接触,从而加速了加氢反应,而较长烃溶性基团的存在有利于胶束中底物的增溶,对于TBAC由于具有较大的阳离子头和较长的烃溶性基团,因此其反应活性最好。而TBAI虽具有大的阳离子头,但由于没有长的烃溶性基团,使其表现出较低的反应活性。因此,表面活性剂的反应活性不仅与其阳离子头大小有关,同时也受烃溶性基团链长的影响。

3结论

综上所述,通过RhCl₃·3H₂O和TPPDS原位合成水溶性催化剂对阿维菌素选择加氢制备伊维菌素是可行的,在该体系中表现出较好活性和一定的选择性。三乙胺的加入促进了催化反应活性,表面活性剂结构对反应性能有较大影响。

参考文献:

[1]Chabala Johnc, Fisher Michael H. Selective H ydro-genation P roducts of C-076 Com pounds and Deriva-tives Thereof [P].U S Pat,4199569.1980

[2]　Dieter A rlt, Lemgo, Gerhard Bonse, Koln. Method for the Production of Ivermectin [P].U S Pat,6072052.2000

[3] Dieter Arlt, Gerhard Bonse, Friedhelm Reisewitz, Wuppertal, et al. Process for Preparation of Iver-mectin [P]. U S Pat,5656748.1997

[4]　Mrozik H, Eskola P, Fisher M H. Partial Syntheses of Avermectin Bla and Ivermectin from Avermectin B2a[J].Terahedron letters,1982,23:2377～2378

[5]　Chabala John Clifford, Fisher M ichael Herbert. Selec-tive Hydrogenation Products of C-076 Compounds, Derivatives Thereof, their Preparation and Com posi-tions for the Treatment of Parasitici [P].EP0,001,689.1979

[6]　Heggie Dr William, Hursthouse Dr Michael Barry, Page Dr Phillip Ronald, et al. Rhodium-Containing Hydrogenation Catalysts [P].E P 0,283,615.1988

[7]　Roberts F Edward, Grendavictor J. Removal of Metal Catalysts from Process Streams [P].E P 0,059,616.1983

[8]　王道全.Avermectins的结构改造[J].北京农业大学学报,1994,20(4):431～437

[9]　Herrmann W A, Kohlpaintner O W. Water-Soluble Ligands, Metal Complexes, and Catalysts: Synergism of Hom ogeneous and Heterogeneous Catalysis [J]. Angew Chem Int Engl,1993,32:1524～1544

[10] Salto Francisco(ES), Terreros Pilar(ES), Terrassan Daniele (IT), et al. Process for the Preparation of Ivermectin[P].WO 9,838,201.1998

[11]Springer J P, Arison B H, H irshfield J M. et al. The A bsolute Stereochem istry and Conformation of Aver-mectin B2a Aglycon and Avermectin Bla [J]. J Am Chem Soc,1981,103:4221～4224

[12] O shorn J A, J ardine F H, Young J F, W ikinson G. The Preparation and Properties of Tris (tripheny lphosphine) halogenorhodium (1) and Some Reactions Thereof Including Catalytic HomogeneousHydro-genetion of Olefins and Acetylenes and theirDeriva-tives [J].J Chem Soc(A),1966,1711～1732

[13] Duckett S B, NewellO L, Eisenberg R. Observation of New Intermediates in Hydrogenation Catalyzed by Wilkindon’s Catalyst, RhCl(PPh₃)₃, Using Parahy-drogen-Induced Polarization [J]. J Am Chem Soc,1994,116:10548～10551

[14]吴　越.催化化学(上册)[M].北京:科学出版社,1998.362～366

[15]赵国玺.表面活性剂物理化学[M].北京大学出版社,1991.184～194

[16]陈　华,何玉萼,戴智耀,等.两相催化体系中长链烯氢甲酰化反应研究(反应初期的界面化学特征)[J].催化学报,1999,20(6):631