近日，中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室研究员刘文领导的团队，经过长达12年的努力，在螺环乙酰乙酸内酯/内酰胺抗感染抗生素的生物合成中发现了两种不同的酶，可以极大地促进[4+2]D-A环化反应（狄尔斯-阿尔德反应，Diels-Alder反应）的发生。该发现为证实D-A反应酶的天然存在提供了有力的证据。相关成果已于3月3日在线发表在《自然-化学生物学》杂志上。
文章点评中预期，以两个酶催化的串联[4+2]环加成反应为中心的合成策略如能有效运用，将极大地促进以多样性为导向的生物和化学合成手段的发展，通过建立相应天然产物的类似物分子库，可以应对药物化学研究中对于分子结构多样性的要求和化学生物学研究中对于特异性分子探针的制备需求。
据了解，合成化学中的D-A反应屡见不鲜，但自然界中是否存在能够催化D-A反应的酶，多年来一直是生物学家和化学家争论和悬而未决的焦点科学问题。
据团队负责人刘文介绍，作为一种碳碳键构建极为有效的手段，科学家们早已预言D-A反应可能参与了具有环己烯单元的大量天然产物的生物合成，并且通过人为手段创造了能够催化简单D-A反应的抗体酶或核酶。但是，目前自然界中发现的能够促进[4+2]D-A环化反应的天然酶蛋白仅有5例。而且，它们在此类转化中是否存在催化功能的争论依旧。原因是这些酶或者具有多种功能，或者催化效率很低，或者相应的反应根本不需酶就可以自发进行，使相关的机制研究尤为困难，导致数十年来人们无法确切地判断D-A反应酶是否天然存在。刘文团队最近的发现为回答这一科学难题创造了有利的契机。
事实上，自然界中螺环乙酰乙酸内酯/内酰胺抗生素产生于各种来源的微生物，目前该家族已有数十个成员的化学结构得以确证。这些抗生素具有强烈的抗感染、肿瘤抑制等重要的生物活性，长期以来一直是生物学、药学和化学领域共同关注的研究热点。然而由于结构的复杂性，化学合成或修饰往往面临产率和效率方面的严峻挑战。
刘文团队的研究发现，所有螺环乙酰乙酸内酯/内酰胺成员均采用了相似的生物合成策略，即通过酶促的[4+2]环加成反应完成线性中间体的刚性交联；两个不同酶催化的环化反应可以偶联也可以去偶联，从而解释了自然界中如何创造核心骨架相似、但整体结构不同的抗生素分子。
